利多卡因的脑保护机制
叶 治 综述 郭曲练 审校
(中南大学湘雅医学院麻醉科,长沙410078)
[摘要] 利多卡因具有脑保护作用,其机制与下列因素有关:阻断膜Na+-K+交换,ATP的消耗减少,因而减少自由基的产生,同时抑制缺血脑细胞K+外流及游离脂肪酸释放;抑制膜上电压依赖性Ca2+通道,减轻H2O2诱导的脂质过氧化反应;有效减轻缺血再灌注时神经细胞离子的紊乱,阻止细胞内Na+浓度的升高,降低突触前的谷氨酸释放;抑制线粒体的有氧代谢,降低线粒体内能量物质代谢速率,趋缓乳酸水平的升高,从而减轻细胞内乳酸的堆积,提高细胞对缺氧的耐受力;抑制缺血脑灌注后脑型肌酸激酶的释放,从而使脑缺血时的神经膜保持稳定;改善细胞渗透压和ATP的利用及Ca2+的清除等,从而起到保护神经的作用。
[关键词] 利多卡因; 脑保护; 离子通道; 颅脑损伤
近年来研究发现,利多卡因能阻断Na+, K+,Ca2+通道,降低细胞内Na+和Ca2+浓度,减少K+外流,以及改善脑血流、抗自由基、抑制兴奋性氨基酸神经递质释放及膜稳定作用,以对抗缺血、缺氧性脑损伤。研究表明,利多卡因为一种潜在的神经保护剂,对局部脑缺血有保护作用。
1 利多卡因对神经细胞离子通道及水通道的影响
1. 1 对Na+通道的影响 利多卡因可降低细胞膜去极化时Na+通道的开放频率,减少脑缺氧时Na+内流,减轻脑组织的损害。在缺氧早期,利多卡因通过电压门控性Na+通道,减少Na+内流,降低胞内Na+的浓度,抑制Na+-K+-ATP酶的活性,减少AUP(二磷酸腺苷)的消耗,从而对缺氧的神经细胞起保护作用。低浓度的利多卡因即可降低缺氧时神经细胞内的Na+水平, 10μmol/L即达最大效应[1]。钠离子通道阻滞有利于细胞在缺氧状态下储存ATP, 0. 1μmol/L利多卡因可使缺氧15 min后的神经元不致完全去极化,且膜电位和动作电位均可恢复,并能减轻缺氧期间三磷酸腺苷(ATP)浓度的异常改变,从而提高神经元的耐缺氧能力[2]。另外
Na+离子通道阻滞在局部脑缺氧时可以减轻Na+超载和细胞的去极化并通过Na+-Ca2+交换机制减少Ca2+内流进而减轻钙超载,使细胞内钠钙离子浓度降低,并且还能不同程度减轻由于细胞内钙超载所致的细胞挛缩。利多卡因抑制神经元的高频放电,稳定细胞膜电位,降低神经元的兴奋性,减轻细胞的能量消耗,防止缺氧性细胞毒性水肿[3]。利多卡因阻断Na+通道是其神经阻滞作用和脑保护作用的重要机制之一,但是利多卡因除了对钠通道的作用之外,还作用于与膜相关的许多蛋白, Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶等离子泵、腺苷环化酶、鸟苷环化酶、钙调敏感蛋白等,因此利多卡因通过多渠道发挥脑保护作用[4]。
1. 2 对K+通道的影响 短暂的脑缺血可增加海马CAI区神经细胞K+电流,从而降低神经细胞的兴奋性,这可能和缺血后的细胞死亡有关系。模拟缺血的实验表明,外向K+电流的增加与神经细胞的凋亡密切相关。这可能与延迟整流性K+通道有关。早期的研究发现利多卡因能降低缺血后神经细胞外的K+浓度,且呈量效关系。利多卡因及其第4代衍生物QX222与离子通道内的蛋白位点结合,能阻断大鼠新皮质细胞的短暂性K+电流(transient outK+currents,TOC),并呈浓度依赖性。应用内面向外式膜片钳技术研究大鼠海马区神经元,发现利多卡因可阻断Ca2+依赖性K+通道(Ca2+-activated K+channel),阻止复极化时K+外流。低浓度的利多卡因(10μmol/L)不能改变缺氧大鼠海马区的细胞内K+水平,高浓度(100μmol/L)时则能阻止细胞内K+浓度的下降[5]。
1. 3 对Ca2+通道的影响
脑缺血缺氧后,细胞外的钙离子通过电压依赖性Ca2+通道和配体门控性Ca2+通道(主要是离子型谷氨酸受体)流入胞内,同时胞内钙库储存的Ca2+释放,导致胞内Ca2+浓度升高,这也是神经细胞损伤的重要原因。研究发现, 0. 1 mmol/L的利多卡因对正常神经元NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)介导钙电流没有影响,而1 mmol/L利多卡因可明显抑制正常神经元NMDA介导钙电流,提示当利多卡因浓度为0. 1mmol/L时,可能主要通过抑制NMDA介导钙电流,即降低缺氧神经元NMDA受体对谷氨酸的敏感性,从而减轻谷氨酸兴奋性神经毒性作用,而且还可通过早期抑制Na+内流,抑制后续的缺氧变化,而起到缺氧神经元保护作用。低浓度利多卡因脑保护机制比较复杂,很可能是多种作用的综合结果,因为整体上利多卡因还具有扩张脑血管、抑制红细胞和血小板聚集等作用,从而改善脑组织血液供应[6]。
1. 4 对水通道的作用
水通道蛋白是近年来发现的一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白,广泛存在于哺乳动物细胞膜上,而水通道蛋白4在脑组织含量最高并且已证实水通道蛋白4参与了各种原因如脑创伤,脑梗死,脑肿瘤等所致的脑水肿形成[7]。因此抑制水通道蛋白4的表达可能可以减缓脑水肿的形成,从而降低神经系统疾病的病死率和致残率。研究结果显示:脑损伤后继发性损伤发生的时期内水通道蛋白4的表达明显升高,早期给予利多卡因可使水通道蛋白4的表达明显减少,水通道蛋白4表达减少可能是大剂量利多卡因处理大鼠脑损伤后减轻脑水肿的分子机制之一,利多卡因通过何种途径来调控水通道蛋白4的表达至今尚未有确切的报道[8]。
2 利多卡因对内源性活性物质的影响
2. 1 利多卡因对兴奋性氨基酸的影响
2. 1. 1 脑损害时谷氨酸兴奋性毒性作用的机制
兴奋性氨基酸(EAA)包括:谷氨酸(Glu)、天门冬氨酸等一类酸性氨基酸。谷氨酸神经毒性作用的机理尚不明确,可能与下列途径有关[9]。(1)促进Na+,Cl-和水的内流:作用于细胞膜上氨基3-羟基-5-甲基-4-异恶丙酸(AMDA)和红藻氨酸(K)受体,使Na+通透性增加而大量内流,产生膜电位的变化,使C1-顺电位差也大量内流,大量水流入神经元发生急性肿胀。(2)Ca2+超载:谷氨酸作用于细胞膜上NMDA受体,使细胞膜对Ca2+通透性增加, Ca2+大量内流,并通过亲代谢受体导致细胞内三磷酸肌醇生成量增多,后者刺激内质网Ca2+释放,激活磷酸酶及蛋白酶,使细胞受损害,引起一系列生化反应,最终导致迟发性神经元坏死。由Glu所诱导的Ca2+内流远比其他方式所引起者大,对神经系统造成更持久的损害。(3)自由基形成脑损害时通过各种途径生成大量自由基:如次黄嘌吟氧化成黄嘌吟过程,使脑细胞发生脂质过氧化,细胞膜的结构完整性受到破坏,膜通透性增加,离子转运和生物功能受到影响。EAA增加及其作用机制有多方面的因素,但似乎最终都是通过导致Ca2+内流,使细胞内Ca2+超载,引起细胞死亡。
2. 1. 2 利多卡因对兴奋性氨基酸的作用
利多卡因能显著抑制大鼠纹状体缺氧诱发的NMDA释放。对短暂前脑缺氧模型的研究发现,用4μmol/L利多卡因灌注可使谷氨酸、NMDA分别下降67%和79%,提示利多卡因通过降低缺氧引起的细胞外高EAA浓度,保护神经细胞。动态观察大鼠短暂前脑缺血时海马CAI区和皮质区的细胞外谷氨酸浓度的变化,发现其在缺血时迅速升高,缺血结束时达峰值。经静脉和蛛网膜下腔分别注入利多卡因,可减少两区域细胞外谷氨酸的聚集,且利多卡因浓度愈高,其作用愈强[10]。
2. 2 利多卡因对降钙素基因相关肽及钙调素的影响
降钙素基因相关肽(CGRP)是迄今所知体内最强烈的舒血管活性多肽。颅脑损伤时CGRP作为一种内源性保护因子,其含量不升高反而下降,不能有效地抑制内皮素引起的继发性脑损伤。钙调素(CaM)是一种酸性钙结合蛋白, CaM与Ca2+结合形成活性复合物后,才可启动靶酶引起的一系列生理或病理反应。颅脑损伤时由于神经细胞内钙超载可使CaM转变成活性型且其活性异常增高,Ca2+-CaM复合物,可使5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NE)释放,引起脑血管痉挛加重脑缺血;此外,CaM还可活化蛋白激酶Ⅱ(PKⅡ),加速神经细胞自身消化,从而对继发性脑损害的发生发展起决定性作用[11]。研究显示重型颅脑损伤后1周内持续性CGRP下降而CaM升高,利多卡因可使上述改变显著减轻从而起到明显的脑保护作用,患者预后显著改善。其作用机制可能包括以下几个方面: (1)作用于内皮细胞,抑制内皮素释放,同时促进CGRP合成及释放。(2)通过对膜上电压依赖性钙通道的抑制作用抑制缺氧引起的神经细胞内钙离子升高,减少Ca2+与CaM结合而避免CaM激活及释放。(3)抑制兴奋性神经递质谷氨酸释放,减少谷氨酸引起的Ca2+内流,减轻钙超载引起的一系列脑损害。(4)减少氧自由基生成,防止脂质过氧化反应所致脑损害[12]。
2. 3 利多卡因对内皮素(ET)的影响 颅脑损伤后,由于强烈的应激反应,使交感神经-肾上腺髓质系统过度兴奋,肾上腺素分泌大量增加,导致血管内皮细胞释放内皮素;颅内压上升,脑灌注压下降,脑缺血、缺氧及神经元损伤导致继发性脑损伤,加重患者病情。研究表明利多卡因具有明显的调控应激反应及内皮素拮抗作用。其机制包括: (1)抑制交感肾上腺素系统,抑制应激反应,减少肾上腺素等儿茶酚胺的释放,从而使内皮素分泌减少,降低颅脑损伤
病人的应激损伤及内皮素对中枢神经系统的损伤,促进脑细胞缺血、缺氧的改善; (2)抑制神经反射,提高脑血管张力,降低颅内压; (3)抑制脑代谢及减少氧耗量; (4)抑制Na+进入细胞,减少动作电位的产生,降低能量消耗,从而对缺血、缺氧的神经细胞起保护作用[13]。
3 异丙酚增强利多卡因脑保护作用的分子机制
以往的研究中发现利多卡因及异丙酚均有脑保护作用,并且利多卡因能减少异丙酚的注射痛,增强异丙酚的镇静催眠作用,而异丙酚具有抗惊厥作用,可以防止利多卡因导致的惊厥[14]。丙二醛(MDA)含量的高低能反映脂质过氧化水平,而超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽(GSH)是细胞内重要的抗氧化物质,具有抗脂质过氧化的作用,对维持细胞内环境的氧化还原水平极为重要。保持它们的含量对损伤应激条件下细胞生存起着不可忽视的作用。研究发现利多卡因及异丙酚联合预处理组的MDA含量低于单个药物预处理组,而SOD及GSH的活性高于
单个药物预处理组。这提示各药物预处理能增强脑细胞内的抗氧化酶SOD和GSH的活性,使脑组织的抗氧化水平大大加强,从而能够拮抗在缺血缺氧时产生的氧自由基对脑细胞的损害,阻止脂质过氧化的发生,提高脑细胞在缺血缺氧时的生存率,从而起到脑保护效应。并且这种脑保护作用以两种药物联合预处理时更为显著[15]。正常情况下组织细胞中的乳酸脱氢酶(LDH)和肌磷酸激酶(CPK)很少流入血液中。血液中的LDH和CPK水平很低,当组织细胞大量损伤时,血液中的LDH和CPK的水平就会急剧升高。因此测定血清中LDH和CPK的含量可以反映组织细胞的损伤破坏程度。利多卡因和异丙酚联合预处理组的血清LDH及CPK的含量比单独药物预处理组低。电镜下发现各药物预处理组脑组织结构的破坏不同程度的减轻,表明药物预处理可能增加抗氧自由基物质,减少脑缺血再灌注损伤时氧自由基对细胞膜的破坏,减轻脑组织结构的破坏[16]。总之,利多卡因与异丙酚合用能取长补短、优势互补,发挥更强的脑保护效应。对于临床可能发生脑缺血再灌注损伤的外科手术比如颅脑手术及心脏手术,可以采用利多卡因和异丙酚联合预处理以增强脑保护效应,减少脑组织细胞的损伤[17]。
4 利多卡因对颅脑外伤保护作用的分子机制
4. 1 利多卡因对脑氧耗和脑血管功能的影响
利多卡因临床应用可降低颅内压及防治中枢神经缺血性疾病。人体静脉注射利多卡因(2 mg/kg)的血药浓度为7μg/mL,利多卡因在直接收缩脑和全身
大血管的同时,又能扩张创伤部位的脑微血管。颅内大血管收缩可快速降低颅内压,改善病灶区微循环,解除痉挛,改善缺血组织的血供而无“窃血”之虞,这是现有的其他局麻药和血管扩张药不能比拟的优点[18]。利多卡因4. 15 mg/kg即能较满意地阻断缺血后即刻发生的K+外流,缓解缺血脑细胞的细胞膜、线粒体、内质网及核膜的改变并呈量效关系。静注利多卡因后混合静脉氧含量(CVO2)降低17. 6%,可能是其具有稳定细胞膜和减少脑电生理活动所需能量的结果,是保护颅脑创伤区或手术部位边缘区的缺血脑细胞形态和功能的重要机制之一[19]。动物实验证明,小剂量的利多卡因[1. 5 mg/kg静脉注射,继以2mg/(kg•h)持续静脉滴注]可明显减少微栓栓塞所造成的大鼠脑梗死的面积。故利多卡因对微栓栓塞引起的脑损伤有一定保护作用[20]。
4. 2 利多卡因对挫伤脑组织白细胞炎症反应的影响 脑组织挫(裂)伤后发生一系列病理生理改变,主要表现为脑水肿:组织内血管扩张通透性增加,组织内白细胞浸润和水含量增加,脑细胞肿胀,甚至出血及血栓形成,其中白细胞的浸润比较明显。实验证实利多卡因能抑制白细胞对外科伤口的浸润和代谢活动,抑制白三烯B4、白细胞介素-1、血栓烷素的产生,从而抑制白细胞所致的炎性反应,促进伤口的愈合。对冠心病患者使用利多卡因后检查血中白细的功能,表明白细胞产生超氧化物(O2-)及释放溶酶体酶的功能明显受到抑制。在体外研究利多卡因对人白细胞吞噬乳胶微粒和白细胞代谢的影响发现,随着利多卡因浓度的增加(0. 1% ~0. 5% ),吞噬率下降8% ~50%,耗氧量下降41% ~82%,吞噬细胞数减少50%以上[21]。此外,利多卡因或丁卡因可明显抑制白细胞的吞噬作用,抑制超氧化物的产生和溶酶体酶的释放。
利多卡因能抑制白细胞参与脑挫(裂)伤灶的炎性反应。其作用机制为: (1)利多卡因通过抑制
交感肾上腺素系统,抑制应激反应,从而抑制血中白细胞升高; (2)抑制白细胞的附壁、游走能力,减轻白细胞对损伤组织的浸润和炎症反应所致的自身损害。另外,利多卡因还通过如下途径抑制脑挫伤后脑水肿发生: (1)抑制神经反射,提高脑血管张力,降低颅内压; (2)抑制脑代谢活动及氧耗量,抑制兴奋性氨基酸谷氨酸的释放,减轻神经细胞的钙超载,从而减轻神经细胞的继发性损害; (3)抑制血小板的聚集、释放反应,减少微血栓的形成,改善微循环;(4)稳定生物膜,维护细胞内外离子、神经递质、生物酶的正常空间分布,稳定内环境,减轻受损和未损伤脑细胞可能受到的伤害[22]。
参 考 文 献
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